乾隆二十年（1755年），乾隆皇帝开始了对准噶尔汗国的最后征伐。当年二月，乾隆组织了两路大军，准备对准噶尔发起进攻。北路由定北将军班第和定边左副将军阿睦尔撒纳领导，辅佐者有科尔沁亲王色布腾、郡王成兖札布及内大臣玛木特，二月十二日从乌里雅苏台（今蒙古地区）出发；而西路则由定西将军永常和定边右副将军萨赖尔指挥，辅佐的有郡王班珠尔、贝勒札拉丰阿和内大臣鄂容安，二月二十五日自新疆巴里坤启程。两路清军兵力合计超过五万人，呈钳形攻势，全面展开对准噶尔的围剿。四月，清军攻占了准噶尔汗国的都城伊犁，准噶尔最后的统治者——达瓦齐被俘，随即被押送至北京，向乾隆献俘。乾隆对待达瓦齐的态度较为宽容，并没有立即处决他，而是册封他为王，留在京师安置，以恩养其终老。通过这场战役，曾经与大清帝国争斗了七十余年的准噶尔汗国彻底灭亡，天山以北的广袤土地也彻底归入了大清版图。
在攻占准噶尔汗国后，乾隆继续采取以夷制夷的策略。阿睦尔撒纳作为准噶尔降将被册封为大清的郡王，负责管理准噶尔旧地。此外，乾隆还释放了被准噶尔囚禁在伊犁的回部大和卓布拉尼敦和小和卓霍集占，并命令派兵护送布拉尼敦回到旧都叶尔羌，统领原部队；而霍集占则被留下来继续掌管回部事务。此时，清军主力开始撤回内地。然而，未曾料到的是，阿睦尔撒纳趁着清军撤退后，背叛了大清，他联合霍集占率军起义，试图重掌回疆。
展开剩余72%阿睦尔撒纳的叛乱消息传至京师，乾隆大为震怒，立即组织大军征讨，发布诏令称，除非准噶尔军主动投降，否则一律不接受投降，采取“严行剿杀”为总原则。在清军的报复性攻势下，准噶尔的残余势力被迅速清除，阿睦尔撒纳最终逃亡至沙俄，并在不久后病死。乾隆随即调动大批内地移民，派遣部队驻守伊犁四营，加强对准噶尔旧地的控制。至此，北疆彻底纳入了大清的统治之下。
然而，乾隆的视线并未停留在北疆。在解决了阿睦尔撒纳的叛乱后，他开始将目光转向天山以南的南疆。大小和卓不仅在叛乱中与阿睦尔撒纳联手，而且一直割据南疆，阻碍清军进入，乾隆自然无法容忍这种局面。
乾隆二十三年（1758年）八月，乾隆派定边将军兆惠为主帅，带领大军从伊犁南征大小和卓。兆惠率副将富德攻占了南疆重镇阿克苏，为进入南疆打开了突破口，并在此地驻守。而兆惠亲自指挥精锐4000兵力进攻小和卓叛军的老巢——叶尔羌城（今新疆莎车）。叶尔羌城防守坚固，叛军兵力众多，他们低估了清军的进攻能力，出动了超过万人的骑兵向兆惠发起进攻。但在激烈的野战中，叛军屡次败北，损失惨重，最终不得不退回城内固守。兆惠随即逼近叶尔羌城，建立了“黑水营”营地，距城40里，准备继续进攻。
然而，兆惠分兵后，小和卓叛军从各地汇聚，集结了5万人，并得到哈萨克汗国援助，配备了重炮和火枪，装备水平有了显著提升。叛军一举围困了兆惠的黑水营。虽然兆惠组织了几次反击，但由于敌众我寡，始终未能打破困局。更糟糕的是，清军的悍将高天喜在与叛军交战时阵亡，他的死对士气产生了极大影响。高天喜作为绿营兵的悍将，屡次在准噶尔战争中立下赫赫战功，他的牺牲让黑水营的清军士气低落。
随后的几天里，小和卓加强了攻势，甚至试图截断黑水营的水源。幸运的是，黑水营下有暗河，但粮食供应已经严重短缺。为了维持军队的战斗力，兆惠下令宰杀战马充饥，甚至在战马用尽后杀死俘虏继续充饥。此举让叛军感到震惊，晚上都不敢接近黑水营。
黑水营被围困107天的消息传至京师，乾隆非常担心。黑水营作为清军在南疆的重要据点，一旦失守，南疆将岌岌可危。而且，兆惠是难得的名将，乾隆对其寄予厚望，未来还需要依赖他开疆拓土。如果兆惠和黑水营全军覆没，对大清在新疆的威望将是灾难性的打击，乾隆决不能让这样的事情发生。
于是，乾隆立即从全国各地调集精兵悍将增援黑水营，包括藏兵、金川兵、索伦兵、宁夏八旗兵、甘陕绿营兵，甚至动员了京师八旗的数千人，组成了一个3万人的增援兵团。最终，经过漫长的围困，兆惠终于在援军的支持下组织清军反攻，叛军在内外夹击下溃败，迅速退回叶尔羌城。清军紧随其后，攻占了叶尔羌，逼得小和卓逃往大和卓的老巢喀什噶尔。然而，清军继续追击，在喀什噶尔再次打击了叛军。最后，大小和卓一同逃往帕米尔高原西侧的哈萨克汗国境内。哈萨克汗国在压力下被迫交出两位和卓，兆惠最终将他们押解至京师午门献俘。
至此，天山南北彻底纳入大清的版图。乾隆将这片血战得来的土地命名为“新疆”，意指“旧疆新归”。
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